Итулси капс. 75мг N21

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом СУРЗА и ферментом сульфотрансферазой SULТ2А1. In vivo палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента СУРЗА.
Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови
Ингибиторы изофермента СУРЗА
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 200 мг интраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению АUС_inf и С_max палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов изофермента СУРЗА включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Если совместного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА нельзя избежать, то необходима коррекция дозы.
Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови
Индукторы изофермента СУРЗА
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 600 мг рифампицина (мощный индуктор СУРЗА) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению AUC_inf и С_max палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодеиствия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора СУРЗА) одновременно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает АUC_inf и С_maх палбоциклиба на 32 % и 11 % соответственно по сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба.
Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами изофермента СУРЗА. включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты Зверобоя продырявленного.
Одновременный прием умеренных индукторов СУРЗА (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32 %. Умеренные ингибиторы СУРЗА (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется.
Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола после приема пищи снижал С_max палбоциклиба на 41 % и незначительно влиял на АUC_inf (увеличивал на 13 %) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.
Учитывая сниженный эффект антагонистов Н2 рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИНН, не имеется клинически значимого эффекта ИПП, антагонистов Н2 рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба после приема пищи.
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал АUС_inf и С_mxa палбоциклиба на 62 % и 80 % соответственно по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с ИПП.
Влияние препарата Итулси на другие лекарственные препараты
Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента СУРЗА, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений AUC_inf и С_max мидазолама на 61 % и 37% соответственно по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии.
Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), должна быть уменьшена, поскольку препарат Итулси может увеличить их содержание.
In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, 2В6, 2С8 и ЗА4 при концентрациях, используемых в клинической практике.
Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Тамоксифен: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы.
Исследования белков-переносчиков in vitro
Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ -Р-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), переносчика органических анионов (ОАТ)1, ОАТЗ, переносчика органических катионов (ОСТ)2, полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, ОАТР1ВЗ и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP) при концентрациях, применяемых в клинической практике. Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro транспорт, опосредованный P-gp и BCRP маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приеме внутрь в терапевтических дозах.

1 капсула содержит:
Активное вещество: палбоциклиб 75 мг
Вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая 111,550 мг, лактозы моногидрат 55,775 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 16,200 мг, кремния диоксид коллоидный 6,075 мг, магния стеарат 5.400 мг.
Состав желатиновой капсулы:
корпус капсулы - желатин 35,46 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,05 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,39 мг, титана диоксид (Е171) 0,70 мг;
крышечка капсулы - желатин 23,64 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,04 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,26 мг, титана диоксид (Е171) 0,46 мг.
Состав чернил:
шеллак 51,990%, титана диоксид 30000%, изопропанол 14,000 %, аммиака раствор 28 % 2,000%, пропиленгликоль 1,000%, бутанол С 1,000%, симетикон 0,010%.

• Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции.
• Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
• Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.
• Со стороны нервной системы: дисгевзия.
• Со стороны пищеварительной системы: стоматит, тошнота, диарея, рвота.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, сыпь, сухость кожи.
• Общие реакции: повышенная утомляемость, астения, пирексия.
• Результаты лабораторных исследований: снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, анемия, снижение количества тромбоцитов, повышение активности АСТ и АЛТ.

Антидот палбоциклиба неизвестен.
Медицинская помощь при передозировке препаратом Итулси должна включать общую поддерживающую терапию.

Препарат Итулси следует принимать внутрь вместе с пищей, приблизительно в одно и то же время каждый день.
Капсулы следует проглатывать целиком (не разжевывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Нельзя проглатывать капсулы, если они разломаны, имеют трещины или их целостность нарушена иным образом.
Рекомендуемая схема приема: 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней (схема 3/1) (таким образом, полный цикл составляет 28 дней).
В сочетании с летрозолом в дозе 2,5 мг, один раз в сутки ежедневно на протяжении 28-дневного цикла. У женщин в пре- или перименопаузе назначение палбоциклиба в комбинации с летрозолом всегда необходимо сочетать с применением агониста ЛГРГ (см. раздел "Особые указания").
В сочетании с фулвестрантом в дозе 500 мг, внутримышечно в 1, 15 и 29 день и далее 1 раз в месяц. Перед началом и во время лечения палбоциклибом в сочетании с фулвестрантом, женщинам в пре- или перименопаузе необходимо назначать агонисты ЛГРГ в соответствии с локальной клинической практикой.
Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения. При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время.
Модификации дозы
Модификация дозы препарата Итулси рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости.
Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема препарата/переноса приема на более поздний срок и/или снижения дозы, либо полной отмены препарата в соответствии с графиком снижения дозы, приведенным в таблицах 1, 2 и 3 (также разделы "Особые указания" и "Побочное действие").
Таблица 1.
Рекомендуемые модификации дозы препарата Итулси в случае нежелательных явлений

* Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует отменить прием препарата.
Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Итулси и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.
Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям.
Таблица 2.
Модификация дозы препарата Итулси при развитии гематологической токсичности³

Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0 (1 степень -АЧН < НГН - 1500/мм³; 2 степень - АЧН - 1000 - < 1500 мм³; 3 степень - 500 - < 1000 мм³; 4 степень - < 500 мм³).
АЧН - абсолютное число нейтрофилов; СТСАЕ - Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events - СТСАЕ); НГН - нижняя граница нормы.
^а Таблица относится ко всем гематологическим реакциям за исключением лимфопении (если она не относится к клиническим проявлениям, например, оппортунистических инфекций).
⁶ АЧН: 1 степень - АЧН < НГН - 1500/мм³, 2 степень - АЧН - 1000 -< 1500 мм³;
3 степень - 500 - < 1000 мм³; 4 степень - < 500 мм³
Таблица 3.
Модификация дозы препарата Итулси при развитии негематологической токсичности

Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0.
СТСАЕ ^_ Общие терминологические критерии для нежелательных явлений
Модификация дозы при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A и рассмотреть возможность одновременного применения с препаратами с минимальной или отсутствующей ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.
Если невозможно избежать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, следует снизить дозу палбоциклиба до 75 мг один раз в сутки. Если применение мощного ингибитора изофермента CYP3A прекращено, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Итулси следует увеличить до начальной (применявшейся до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A).
Модификация дозы в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется (см. "Фармакокинетика").
Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата Итулси у детей и подростков в возрасте 18 лет и младше не установлены.
Нарушение функции печени
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая доза препарата Итулси у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляет 75 мг один раз в сутки по графику 3/1 (см. раздел "Фармакокинетика").
Нарушение функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (КК >15 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Доступных данных по применению препарата у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, недостаточно для предоставления каких-либо рекомендаций по дозированию препарата у данной группы пациентов (разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

• повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата;
• необходимость в проведении гемодиализа (применение при данном состоянии не изучалось);
• беременность и период грудного вскармливания (надлежащих и строго контролируемых исследований не проводилось);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью
Препарат Итулси следует применять с осторожностью у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также ингибиторами протонной помпы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Препарат Итулси следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени.
Препарат Итулси следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Женщины в пре- или перименопаузе
При назначении препарата Итулси в комбинации с ингибитором ароматазы женщинам в пре- или перименопаузе обязательно проведение абляции/подавления функции яичников с помощью агониста ЛГРГ, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в пре- или перименопаузе изучалось только при одновременном назначении агониста ЛГРГ.
Висцеральный криз
Эффективность и безопасность палбоциклиба у пациентов с висцеральным кризом не изучалась.
Нейтропения
В клинических исследованиях препарата Итулси наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов.
У пациентов принимающих палбоциклиб в комбинации с летрозолом (Paloma-1, Paloma-2) или фулвестрантом (Paloma-З) отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести и 4 степени тяжести в 56,1 % и 10,6 % соответственно.
Медиана времени до первого случая нейтропении любой тяжести составила 15 дней (12-700 дней), а медиана продолжительности нейтропении 3-й степени тяжести составила 7 дней во всех трех рандомизированных клинических исследованиях.
Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Итулси и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.
Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям.
Для пациентов, у которых развивается 3-я или 4-я степень нейтропении, рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос приема в начальном цикле терапии. Необходимо осуществлять соответствующий мониторинг (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").
Инфекции
Поскольку препарат Итулси обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.
Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших препарат Итулси с летрозолом или фулвестрант (54,7%) по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (36,9%). У 4,5% и 0,7% пациентов, получающих палбоциклиб в любой из двух комбинаций, имели место инфекции 3-й или 4-ой степени тяжести соответственно, по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (2,5 % и 0% соответственно).
Следует проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости следует назначить соответствующую лекарственную терапию (см. раздел "Побочное действие").
Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки.
Нарушение функции печени
Препарат Итулси следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, при этом проводя тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсичности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").
Нарушение функции почек
Препарат Итулси следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, при этом проводя тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсичности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").
Одновременная терапия ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут привести к повышению токсичности (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A во время терапии палбоциклибом. Возможность одновременного применения следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и рисков. Если нельзя избежать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента CYP3A, дозу препарата Итулси следует снизить до 75 мг один раз в сутки. Если одновременное применение сильного ингибитора прекращено, следует повысить дозу препарата Итулси (по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, которую пациент принимал до начала терапии сильным ингибитором изофермента CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
При одновременном назначении индукторов изофермента CYP3A может ослабевать воздействие палбоциклиба и, следовательно, может возникать риск недостаточной эффективности. Из этого следует, что необходимо избегать одновременного применения палбоциклиба и сильных индукторов изофермента CYP3A4. При одновременном применении палбоциклиба и умеренных индукторов изофермента CYP3A коррекция дозы не требуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препартами").
Легочная эмболия
В клинических исследованиях были отмечены случаи легочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших препарат Итулси с летрозолом (5 %) по сравнению с пациентами, получающими летрозол в виде монотерапии. Необходимо проведение мониторинга пациентов с целью выявления симптомов легочной эмболии и, в случае необходимости, соответствующая лекарственная терапия.
Репродуктивная функция
Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения препаратом Итулси следует рассмотреть возможность консервации спермы.
Женщины, способные к деторождению, которые получают этот препарат или их партнеры мужского пола должны использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по влиянию препарата Итулси на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приеме препарата Итулси испытывают утомляемость, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Лечение HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации ингибитором ароматазы в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе, или с фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.

Ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. In vitro палбоциклиб снижал пролиферацию клеточных линий эстрогенпозитивного (ER+) рака молочной железы, блокируя переход клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Комбинированная обработка клеточных линий рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами приводила к снижению фосфорилирования ретинобластомного протеина (Rb) и, как следствие, к снижению экспрессии и сигналинга E2F и к выраженной блокировке роста по сравнению с обработкой клеточных линий каждым препаратом по отдельности. Комбинированная обработка клеточных линий ER-позитивного рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами in vitro приводила к ускорению старения клеток по сравнению с обработкой каждым веществом в отдельности, которое сохранялось до 6 дней после прекращения воздействия, и было более выраженным при продолжении обработкой антиэстрогеном. Исследования in vivo с использованием ксенотрансплантационных моделей из полученных от пациентов клеток ER-позитивного рака молочной железы показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола усиливала ингибирование фосфорилирования Rb, нисходящего сигналинга и роста опухоли по сравнению с монотерапией каждым препаратом по отдельности.
Фармакокинетика
После приема внутрь средняя C_max палбоциклиба, как правило, достигается через 6-12 ч (T_max). При дозе 125 мг средняя абсолютная биодоступность составляет 46%. В целом, AUC и C_max в диапазоне доз от 25 мг до 225 мг возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после многократного приема препарата 1 раз/сут. При многократном приеме палбоциклиба 1 раз/сут происходит кумуляция палбоциклиба, при этом медиана коэффициента кумуляции составляет 2.4 (диапазон 1.5-4.2).
По сравнению с приемом утром натощак средние показатели AUC_inf и C_max палбоциклиба в популяции увеличивались на 21% и 38%, соответственно, при приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно от 800 до 1000 калорий, из них 150, 250 и 500-600 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); на 12% и 27% соответственно - при приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (приблизительно от 400 до 500 калорий, из них 120, 250 и 28-35 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); и на 13% и 24%, соответственно, когда прием пищи нормальной калорийности и с умеренным содержанием жиров (приблизительно от 500 до 700 калорий, из них 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходились на белки, углеводы и жиры, соответственно) осуществлялся за 1 ч до приема и через 2 ч после приема палбоциклиба.
Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации активного вещества не наблюдалось. Средняя доля несвязанной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалась постепенно с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции относительно изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (V_z/F) составляло 2583 л с коэффициентом вариации (КВ) 26%.
Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что у человека палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени. После однократного перорального приема 125 мг палбоциклиба, меченного [¹⁴C], основные пути метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфонирование, а второстепенные - ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб был основным соединением, высвободившимся из состава препарата и циркулирующим в плазме крови (23%). Основным циркулирующим метаболитом являлся глюкуронидный конъюгат палбоциклиба, хотя на его долю в экскретах приходилось всего 1.5% принятой дозы препарата. Палбоциклиб подвергался интенсивному метаболизму, при этом на долю неизмененного препарата приходилось 2.3% и 6.9% радиоактивности в кале и моче, соответственно. Основным метаболитом лекарственного вещества, обнаруживаемым в кале, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 26% введенной дозы препарата. Исследования in vitro на гепатоцитах человека, цитозольной и S9 фракции печени, а также с рекомбинантными энзимами SULT показали, что в метаболизме палбоциклиба задействованы главным образом ферменты CYP3A и SULT2A1.
У пациенток с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63.1 л/ч (КВ 29%), а средний (± стандартное отклонение) Т_1/2 из плазмы крови равнялся 29 ч ± 5 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема меченного [¹⁴C] палбоциклиба, медиана общей введенной радиоактивной дозы, составлявшая 91.6%, была выведена за 15 дней; основным путем элиминации было выведение с калом (74.1% дозы), и 17.5% - с мочой. Большая часть активного вещества выводилась в виде метаболитов.
Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием печени показывают, что значение несвязанного AUC_inf палбоциклиба уменьшался на 17% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда-Пью) и увеличивалось на 34% и 77% у пациентов с нарушением функции печени умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлда-Пью) степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени. Значение несвязанного С_max палбоциклиба увеличивалось на 7%, 38% и 72% при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени.
Нарушение функции почек. Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием почек показывают, что значение AUC_inf палбоциклиба увеличивалось на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин ≤ КК < 90 мл/мин), среднем (30 мл/мин ≤ КК < 60 мл/мин) и тяжелом (КК < 30 мл/мин) нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием почек. Пиковая экспозиция палбоциклиба (С_mах) увеличивалась на 17%, 12% и 15% при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальным функциональным состоянием почек.
Данные доклинической безопасности
Изменения, обнаруженные в органах-мишенях, потенциально релевантные для людей, в исследованиях продолжительностью до 39 недель на крысах и собаках включали эффекты на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов. Нарушения метаболизма глюкозы были связаны с изменениями в поджелудочной железе, что проявлялось вторичными эффектами на глазах, зубах, почках и жировой ткани в исследованиях продолжительностью ≥15 недель у крыс, а изменения костной ткани наблюдались у крыс только после 27 недель дозирования. Эти проявления системной токсичности регистрировали при клинически значимых воздействиях, основанных на данных AUC. Кроме того, влияние на сердечно-сосудистую систему (удлинение интервала QT_c, снижение ЧСС и увеличенный интервал RR и систолического давления) были обнаружено у собак при дозировании в 4 раза превышающем клиническую дозу, определяемом по С_mах. Не была установлена обратимость эффектов на гомеостаз глюкозы, поджелудочную железу, глаза, почки и костную ткань после 12-недельного периода последействия, в то время как зарегистрированное действие на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов, зубы и жировую ткань было частично или полностью обратимым.
В 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, не достигших половой зрелости на момент начала исследования, был выявлен измененный метаболизм глюкозы (глюкозурия, гипергликемия, снижение уровня инсулина), связанный с изменениями в поджелудочной железе (вакуолизация островковых клеток), глазах (катаракта, дегенерация хрусталика), почках (вакуолизации канальцев, хроническая прогрессирующая нефропатия) и жировой ткани (атрофия), и эти изменения наблюдались чаще у самцов, получавших препарат в дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 11 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендованной дозе). Некоторые из этих изменений (глюкозурия/гипергликемия, вакуолизация островковых клеток поджелудочной железы и вакуолизация почечных канальцев) наблюдались в 15-недельном токсикологическом исследовании с повторным введением препарата на крысах, но отличались более низкой частотой возникновения и степенью тяжести. Изменение метаболизма глюкозы или связанные изменения в поджелудочной железе, глазах, почках и жировой ткани не наблюдались в 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, достигших половой зрелости на момент начала исследования, и в токсикологическом исследованиях при повторном введении препарата длительностью до 39 недель у собак.
У крыс наблюдалось токсическое действие на зубы, не зависящее от изменения метаболизма глюкозы. Применение палбоциклиба в дозе 100 мг/кг/сут в течение 27 недель (воздействие приблизительно в 13 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендуемой дозе) приводило к возникновению аномалий в растущих резцах (изменение цвета, дегенерация/некроз амелобластов, инфильтрация мононуклеарными клетками). Другие проявления токсичности, потенциально значимые для пациентов детского возраста, у молодых животных не изучались.
Палбоциклиб оценивали на предмет канцерогенности в 6-месячном исследовании трансгенных мышей и в двухлетнем исследовании крыс. Не было отмечено негативных эффектов, связанных с канцерогенностью у трансгенных мышей при применении в дозах 60 мг/кг/сут (доза препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния [NOEL] была приблизительно в 11 раз выше дозы для человека, используемой в стандартной практике, на основании AUC). Отмечавшиеся эффекты палбоциклиба, связанные с новообразованиями, включали увеличение числа опухолей из микроглиальных клеток центральной нервной системы у самцов при применении препарата в дозе 30 мг/кг/сут; у самок не отмечалось развития каких-либо новобразований при применении препарата в дозах до 200 мг/кг/сут. NOEL для канцерогенного эффекта палбоциклиба составляла 10 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) и 200 мг/кг/сут (приблизительно в 4 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) у самцов и самок, соответственно.
Палбоциклиб индуцировал микроядра через анэугенетический механизм в клетках яичников китайских хомячков in vitro и в костном мозге самцов крыс при применении в дозах 100 мг/кг/сут и более. Концентрация препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния, была в 7 раз выше концентрации препарата у человека при применении в стандартных клинических дозах, на основании AUC.
На основании неклинических исследований на крысах и собаках считается, что палбоциклиб способен нарушать репродуктивную функцию и плодовитость у мужчин.
С палбоциклибом связывают следующие эффекты на яички, эпидидимис, простату и семенной пузырек: снижение массы органа, атрофия, дегенерация, гипоспермия, появление внутриканатикового клеточного детрита, снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, снижение секреции спермы. Эти явления были обнаружены у крыс и/или собак при субтерапевтических экспозициях или в 7 и более раз превосходящих клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно.
Частичная обратимость эффектов, оказываемых на мужские репродуктивные органы, наблюдалась у крыс и собак после 4- и 12-недельного периода отмены препарата, соответственно. Несмотря на зарегистрированные изменения репродуктивных органов самцов, не было обнаружено никакого влияния на спаривание или фертильность у крыс-самцов при дозах воздействия, равных 13-кратной дозе клинического воздействия при пересчете на человека на основе AUC.
Палбоциклиб является обратимым ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6, которые обе участвуют в регуляции клеточного цикла. Поэтому у него может быть риск вредного воздействия на плод, если он используется во время беременности. Палбоциклиб оказался фетотоксичным для беременных животных. У крыс наблюдалась повышенная частота изменения скелета (увеличение частоты появления ребер на седьмом шейном позвонке) при удельной дозе ≥100 мг/кг/сут. Снижение веса тела плода наблюдалось при получении матерью токсической дозы 300 мг/кг/сут для крыс (в 3 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно), а увеличение частоты скелетных изменений, включая появление маленьких фаланг на передней конечности, наблюдалось при получении матерью токсической дозы 20 мг/кг/сут у кроликов (в 4 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно). В репродуктивных исследованиях на животных введение палбоциклиба беременным самкам крыс и кроликов во время органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность при уровнях экспозиции в материнском организме в ≥4 раз превышавших экспозицию, достигаемую при применении клинических доз препарата у человека (в перерасчете на AUC).

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.